近日，中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队在美国临床肿瘤学会官方期刊Journal of Clinical Oncology Precision Oncology上发表文章，报道了循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）在接受新辅助治疗的早期乳腺癌患者中的临床应用，研究证实了血液里的ctDNA在新辅助治疗疗效监测和术后复发风险评估的价值，尤其是治疗前ctDNA的状态能有效预判ER阴性乳腺癌术后复发的风险。该文章在线发表一周后，引起了很多关注，迅速成为该杂志最多阅读（两月内）第一名。 不少早期乳腺癌患者经常会有疑问：不是手术把肿瘤都切了吗?为什么还要接受化疗，放疗、内分泌治疗和靶向这些治疗呢?其实许多早期乳腺癌患者在发现肿瘤时已经有少量癌细胞通过淋巴或血液通道到了其它部位，但是暂时还没有长成临床影像学可见的肿瘤，所以需要全身的综合治疗来杀死这些远处的癌细胞，尽量达到彻底治愈。但即使如此，仍有近三分之一的患者会在手术后若干年内出现复发转移。而ER阴性的乳腺癌如三阴乳腺癌患者，相对于ER阳性的患者，往往复发时间更短，短期内复发风险更高。那么，该如何知道患者个体的复发风险呢? 肿瘤是由DNA突变引起来的，只要恶性肿瘤通过血液到达身体其它部位，血液里总会留下一些蛛丝马迹。通过灵敏度足够高的方法定量检测血液中肿瘤细胞特异的突变DNA，就可以发现肿瘤残留的痕迹还有多少。就好比现代破案，只要在犯罪现场发现罪犯的DNA，就可以断定罪犯到过现场。近年来突飞猛进的循环肿瘤DNA检测技术就可能帮助医生判断早期乳腺癌患者身体里的肿瘤负荷以及复发风险。 刘强教授团队从2013年起就开始关注这样的ctDNA前沿技术，通过多年的随访和追踪，发现在早期乳腺癌中，治疗前在血液中可以检测到ctDNA的患者，其复发风险比ctDNA阴性的患者，整整高出5.7倍(图一)。其中在ER阴性的乳腺癌患者中，治疗前ctDNA阴性的患者无一例复发，而治疗前ctDNA阳性的患者，复发率竟高达64%(图二)!在ER阳性的患者中，可能由于其复发高峰偏后，暂时没有显著的差异。 图一，所有患者的生存曲线（红色，ctDNA阴性；蓝色，ctDNA阳性） 图二，ER阴性患者的生存曲线（红色，ctDNA阴性；蓝色，ctDNA阳性） 进一步对每个患者在治疗前，治疗过程中，治疗后的ctDNA进行动态监测发现，ctDNA可以比传统影像学更精准地反映治疗过程中肿瘤负荷的动态变化。更重要的是，ctDNA还可以检测出目前影像学检测不到的微小病灶。例如，有一名患者接受治疗后，局部肿瘤明显缩小，但是ctDNA却持续上升，经过随访发现，该患者在手术后不到两年就发生了肝、肺、骨远处转移(图三)。这个病例提示我们，ctDNA可以更好地反应全身整体的肿瘤负荷及其对于新辅助化疗的反应。 图三，ctDNA在某患者新辅助化疗期间持续上升 刘强教授团队还发现，即使在没有淋巴结转移的早期乳腺癌患者中，ctDNA同样也可以发挥动态监测和预后提示的作用。在两名没有淋巴结转移的早期乳腺癌患者(T2N0M0，IIA期)中，治疗前的血液样本中已经可以检测到ctDNA， 并且这两名患者接受新辅助治疗的疗效不佳，肿瘤没有明显的缩小，在整个治疗过程中直到手术前，ctDNA在血液中均可持续检出(图四)。其中，患者P041为三阴乳腺癌患者，在术后一年半即发生肝、肺、脑多发转移，在术后两年不幸因乳腺癌脑转移去世。这提示我们，三阴乳腺癌即使是早期没有淋巴结转移，依然有通过血行播散的转移风险，而ctDNA能够在早期即鉴别出高复发风险的患者，有利于医生更精准的识别哪些患者需要更强的治疗和更严密的随访复查计划。 好在ctDNA阳性并不是必定复发转移，该研究中新辅助化疗前ctDNA阳性的患者如果通过新辅助治疗手术前ctDNA转为阴性，提示对治疗有效，而这些ctDNA转阴患者的复发几率(33%)较ctDNA术前仍持续阳性患者的复发几率(75%)明显降低。这项研究证实了ctDNA在监测乳腺癌新辅助化疗疗效和预测乳腺癌尤其ER阴性乳腺癌复发风险的价值，有助于医生提早发现肿瘤变化，并依据变化更好的做出下一步干预措施。 综上，ctDNA检测可以为患者提供个性化的风险评估，且ctDNA是肿瘤释放到血液中的特异性突变分子，可以通过简单的抽血进行检测，灵敏度很高，风险和创伤小。 为了进一步提高这些高危乳腺癌患者的治疗效果和降低复发风险，刘强教授团队携手吉因加公司及多个医院，开展了一项根据ctDNA状态进行三阴乳腺癌患者加强辅助治疗的多中心随机对照临床研究。该研究对一千多个癌症相关基因的突变进行高精度检测(>10000x)，有望检测出低至万分之一的肿瘤突变。如果患者ctDNA阳性，将在治疗过程中和术后三年内至少每半年一次持续监测ctDNA的动态变化。并且患者有机会在常规治疗的基础上，免费用到对三阴乳腺癌有效的免疫治疗。若想要了解具体研究方案或者参与临床研究，欢迎与刘强教授团队联系(主要研究者：刘强; 研究者：李舜颖 lishy96@mail.sysu.edu.cn; 研究助理：董玉梅 34071145)或来中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心门诊就诊。
